Bioinformatics for Better Medicine @ SU LAB

国家自然科学基金申请(2021年度)
《I型马兜铃酸通过“花生四烯酸/CYLD/NF-κB”表观调控馈路
直接介导肝脏损伤的机制研究》
相关数据每月1日更新
(Latest update: 2020/09/01)


  • 项目摘要
            I型马兜铃酸(AAI)可导致肝脏疾病,当前研究多集中在DNA突变累积后的长期间接作用上,但RNA、蛋白层面的早期直接机制远未阐明。申请人最近发现:皮格犬口服AAI肝损伤的早期,直接出现花生四烯酸的5脂氧酶通路(AA-5LO)激活、脂质炎性产物CysLT增加、miR表达异常、去泛素酶CYLD下调、NF-κB和Lin28B等上调,并得到临床样本病理学验证。高通量测序生信筛选中,与AA-5LO、CYLD密切耦合的“lncRNA⋐miR⊣mRNA”可构成ceRNA馈路。本课题继续聚焦AAI肝损伤的早期直接进程,拟进一步明确AA-5LO、CYLD上下游机制,阐明背后ceRNA转录后调控,探明CYLD去泛素化NF-κB通路的翻译后修饰。生信大数据挖掘,收集临床样本,制备组织芯片,病理验证共享转化。相对于长期间接作用,揭示AAI肝损伤的早期直接生命现象本质,可望为更早、更特异诊治靶点的发现提供学术依据。



  • 总体假说图:AAI-DILI 中 AA-5LO 通路、CYLD、NF-κB 的表观调控机制假说




    整体研究方案及可行性分析




    工作基础和当前进展(持续更新中)

  • CYLD免疫组化:病理组织芯片(96例肝癌组织、96例癌旁组织)



  • HE染色:病理组织芯片(96例肝癌组织、96例癌旁组织)



  • AAI-DILI中AA-5LO/CysLTs代谢通路活化



  • AAI-DILI中AA的其他代谢通路未见活化



  • AAI-DILI中cfa-miR-362等miRNAs与CYLD等靶基因的负向变化表达



  • 验证miR-362-5p的上调和下调对靶基因CYLD的影响



  • AAI-DILI中其他miRNAs的验证和预测



  • 肝癌和癌旁组织RNA测序结果的分析和筛选



  • 对靶点lncRNA(lncRNA-003824、lncRNA-KRTAP5)的进一步分析和验证



  • TCGA大数据分析靶点表达水平与肝癌存活时间相关

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